Una joya de la naturaleza disponible para todo el mundo
Hoy en KOBOX vamos a hablar, de una absoluta maravilla de la naturaleza, un alimento de culto, un alimento que forma parte de la cultura de la humanidad, un vademécum de casi 200 componentes, constituyéndose como uno de los alimentos medicina o nutracéuticos más importantes de la historia de la humanidad. Si, hoy vamos a hablar de la MIEL, desde una perspectiva bioquímica, funcional y científica, y de cómo nos puede ayudar a mejorar nuestra salud.
Y antes de entrar en materia, nos gustaría hablar sobre su contenido calórico, pues en el inconsciente colectivo, tenemos asociada a la miel como un alimento altamente calórico y ese es un mantra que no se ajusta a la realidad.
¿Qué cantidad de calorías tiene la miel y con qué alimentos podemos ponerla en valor? Una porción de 100 g de miel tiene 330 calorías. Eso la alinea con alimentos tales como la harina de centeno (350 calorías por porción de 100 gr), la costilla de cerdo (370), el garbanzo (345) y la lenteja (338). Lo cual equivale a decir que el contenido calórico de la miel está dentro del rango de lo medio. Esto es: no es un alimento bajo en calorías, tal como lo es la espinaca (22 calorías por cada porción de 100 gr) o la acelga (20). Pero tampoco es un alimento de un valor calórico verdaderamente alto, tal como pueden serlo las almendras (con 581 calorías por cada porción de 100 gr) o la nuez, con 706. La conclusión, entonces, es: la miel no es un alimento de contenido calórico bajo, pero tampoco alto, sin embargo debido a los enormes beneficios, tanto nutricionales como terapéuticos que ofrece, bien vale la pena incluirlo en nuestra dieta.
Y ahora sí, vamos a entrar en materia, así que LETSSSS GOOOOO!!!!!!
La MIEL es un subproducto del néctar de las flores y del tracto aerodigestivo superior de la abeja melífera, que se concentra a través de un proceso de deshidratación dentro de la colmena. La MIEL tiene una composición química muy compleja que varía según la fuente botánica. Se ha utilizado como alimento y medicina desde la antigüedad. El uso humano de la miel se remonta a hace unos 8000 años, como se muestra en las pinturas de la Edad de Piedra.
Las abejas melíferas ( Apis mellifera L.) son los principales polinizadores del mundo. Polinizan el 90% de los cultivos más importantes a nivel mundial.
Aparte de la polinización, muchos productos apícolas se obtienen de las abejas melíferas. La MIEL es el producto apícola más producido en el mundo. Además, productos como el polen de abeja, el pan de abeja, la jalea real, el apilarnil, las larvas de abeja reina, el propóleo y la propia abeja se consumen como alimento en muchos países.
La MIEL es probablemente uno de los alimentos más investigados por la ciencia, como consecuencia de su elevado potencial como alimento medicina. Sus propiedades son excelsas y podríamos categorizarla como un alimento con unas propiedades medicinales y efectos casi infinitos:
ANTIOXIDANTE, ANTIBIOTICO, CICATRIZANTE, ANTIBACTERIANO, ANTIINFLAMATORIO, ANTIGÚNGICO, ANTIVIRAL, ANTIDIABÉTICO, INMUNOMODULADOR, REGULADOR ESTROGÉNICO, ANTIMUTAGÉNICO, ANTICANCERÍGENO, ANTIPROLIFERATIVO CELULAR DE TUMORES Y NEOPLASIAS, MEJORA LA CONDICION CARDIOVASCULAR Y OTROS EFECTOS TERAPEUTICOS QUE ESTÁN EN ESTE MOMENTO EN PROCESO DE INVESTIGACIÓN ( 1 ) ( 2 )
La MIEL natural contiene alrededor de 200 sustancias ( 3 ) , incluidos aminoácidos, vitaminas, minerales y enzimas, siendo el azúcar y el agua sus dos principales componentes. El azúcar representa del 95 al 99% de la materia seca de la miel. Los principales constituyentes de carbohidratos de la miel son la fructosa (32,56 a 38,2 %) y la glucosa (28,54 a 31,3 %), que
representan del 85 al 95 % de los azúcares totales que se absorben fácilmente en el tracto gastrointestinal. Las proporciones varían en función del origen de la miel.
Además de la fructosa y la glucosa, otros disacáridos identificados incluyen maltosa, sacarosa, maltulosa, turanosa, isomaltosa, laminaribiosa, nigerosa, kojibiosa, gentiobiosa y B-trehalosa. Dispone a su vez de glúcidos trisacáridos, los cuales son muy escasos en la naturaleza: maltotriosa, erlosa, melecitosa, centosa 3-a5, isomaltosilglucosa, l-kestosa, isomaltotriosa, panosa, isopanosa y teanderosa.
La MIEL contiene de 4 a 5 % de fructooligosacáridos ( FOS ), oligosacáridos naturales de cadena corta, cuya función principal es brindar energía, sin embargo, alimentan y estimulan el crecimiento de ciertas bacterias buenas en la microbiota intestinal, por lo que se le considera como un alimento prebiótico. Su consumo mejora la salud a nivel gastrointestinal, ayuda en la absorción de nutrientes como el calcio y ayuda a la absorción de otros prebióticos.
Por su efecto prebiótico la miel ayuda a combatir el estreñimiento ya que los FOS al llegar al colon funcionan de manera parecida a la fibra vegetal, ya que captan el agua dándole volumen a las heces y a su vez producen gases para incrementar los movimientos intestinales, dando como resultado un ligero efecto laxante.
El agua es el segundo componente más importante de la miel ( 17 % ). La concentración de compuestos minerales oscila entre el 0,1 % y el 1,0 %. El potasio es el metal mayoritario, seguido del calcio, magnesio, sodio, azufre y fósforo. Los elementos traza incluyen hierro, cobre, zinc, manganeso, selenio y cromo.
También se encuentran compuestos nitrogenados, vitaminas C, B1 (tiamina) y B2 (riboflavina), B3 ( ácido nicotínico ), B5 ( ácido pantoténico ), B6 ( piridoxina ) y B9 ( ácido fólico ). La miel contiene proteínas solo en cantidades mínimas de 0,1 a 0,5 por ciento. Las cantidades específicas de proteína difieren según el origen de la abeja.
También contiene enzimas, aminoácidos, flavonoides, ácidos fenólicos y un grupo misceláneo.
Hay 26 aminoácidos reportados en la MIEL; entre ellos, la prolina que constituye el 50-85% del total de aminoácidos. La miel posee todos los aminoácidos esenciales, esto es, aquellos que el cuerpo no puede sintetizar por sí mismo y debe, por lo tanto, incorporarlos a través de los alimentos. Estos son la: Leucina, Isoleucina, Lisina, Metionina, Fenilalanina, Treonina, Triptófano y Valina.
Los ácidos orgánicos constituyen el 0,57 % de la MIEL e incluyen el ácido glucónico, que es un subproducto de la digestión enzimática de la glucosa. Los ácidos orgánicos son los responsables de la acidez de la miel y contribuyen en gran medida a su sabor característico: ácido acético, butírico, cítrico, succínico, láctico, málico y glucónico y una serie de otros ácidos aromáticos.
Las diversas enzimas presentes en la MIEL son la glucosa oxidasa, la sacarosa diastasa, la catalasa y la fosfatasa ácida. Algunos de los flavonoides y compuestos fenólicos que se han identificado en la miel incluyen kaempferol, quercetina, crisina, pinobancosina, luteolina, apigenina, pinocembrina, genisteína, hesperetina, p-ácido cumárico, naringenina, ácido gálico, ácido ferúlico, ácido elágico, ácido siríngico, ácido vainílico y ácido cafeico.
Estructura molecular de los flavonoides de la miel
Estructura molecular de los ácidos fenólicos de la miel
Cabe mencionar que los flavonoides y los ácidos fenólicos son los responsables de su acción antioxidante en el organismo. En KOBOX somos amantes de los alimentos funcionales que actúan sobre la oxidación de nuestro organismo, proceso que a nuestro juicio es la base del deterioro del sistema, teniendo en cuenta que la complejidad del sistema es multidimensional y multivariable, pero sin lugar a duda, si conseguimos minimizar los efectos de los radicales libres provenientes de la oxidación, evitamos múltiples males y situaciones que seguro que llegarán más tarde o más temprano.
Una vez conocemos su composición, en términos medios, pues en función de su origen variara en pequeños porcentajes, pero no en su estructura principal, vamos a detallar algunos de sus efectos medicinales y cuáles son sus mecanismos de acción. Letssss goooooo!!!!!
EFECTOS ANTIOXIDANTES
Los antioxidantes son agentes para contrarrestar el deterioro causado por oxidantes tales como O2 , OH- , superóxido y/o radicales peroxilo lipídicos . El cáncer, la síntesis de mutágenos, el envejecimiento, la aterosclerosis y muchas enfermedades persistentes crónicas y degenerativas son susceptibles al estrés oxidativo. La MIEL exhibe una fuerte actividad antioxidante ( 4 ). Esta capacidad antioxidante de la miel contribuye a la prevención de varios trastornos agudos y crónicos como inflamatorios, alérgicos, trombóticos, diabéticos, cardiovasculares, cancerosos, entre otros. Los ácidos fenólicos y los flavonoides son responsables de la actividad antioxidante de la MIEL. Aparte de estos, los azúcares, las proteínas, los aminoácidos, los carotenos, los ácidos orgánicos, los productos de la reacción de Maillard, la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y otros componentes menores también contribuyen al efecto antioxidante.
A su vez, cabe destacar también que la MIEL eleva la cantidad y la actividad de agentes antioxidantes como el betacaroteno, la vitamina C, la glutatión reductasa y el ácido úrico en sujetos humanos sanos ( 5 ). Se desconoce el mecanismo antioxidante exacto, pero los mecanismos propuestos incluyen secuestro de radicales libres, donación de hidrógeno, quelación de iones metálicos, acción de sustrato de flavonoides para hidroxilo y acciones de radicales superóxido.
EFECTOS ANTIBACTERIANOS Y CICRATIZANTES
La MIEL restringe el crecimiento de cepas patógenas como Streptococcus pyogenes, Streptococcus typhi , Staphylococcus aureus , Streptococcus coagulasa-negativo, Escherichia coli y especies. También disminuye el crecimiento de cepas infecciosas como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y Klebsiella pneumoniae.
La MIEL mejora la cicatrización de heridas a través de la respuesta antioxidante al activar AMPK (5proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina) y enzimas antioxidantes que mejoran el estrés oxidativo.
EFECTOS ANTIFÚNGICOS
La MIEL exhibe actividad antifúngica contra las especies Aspergillus niger , Aspergillus flavus , Penicillium chrysogenum , Microsporum gypseum , Candida albicans , Saccharomyces y Malassezia ( 6 ) . El potencial efecto antimicrobiano de la miel se atribuye a la presencia de glucosa oxidasa, metilglioxal y altos contenidos de azucares. El mecanismo no se entiende completamente; sin embargo, se han sugerido algunas vías potenciales.
EFECTOS ANTIVIRALES
El efecto antiviral de la MIEL se atribuye a sus diversos ingredientes que han demostrado ser operativos en el control de infecciones, por ejemplo, el cobre inactiva el virus, el cual es un oligoelemento que forma parte de la miel. Del mismo modo, la presencia de ácido ascórbico, flavonoides y producción de H 2 O 2 ( agua oxigenada ) por la miel también conduce a la inhibición del crecimiento viral al interrumpir la transcripción y traducción viral. Los datos de estudios in vitro han demostrado la actividad antiviral de la miel contra diferentes tipos de virus como la rubéola., virus del herpes simple y varicela zoster ( 7 ) ( 8 ). La miel comprende la secreción de las glándulas salivales y faríngeas de la cabeza de la abeja. Recientemente, se han identificado metabolitos de óxido nítrico (NO), nitrito y nitrato en la sección de glándulas salivales de las abejas . Está bien establecido que el NO es una molécula energética que produce la defensa del huésped contra los virus, tanto de ADN como de ARN. El NO actúa ralentizando el desarrollo de lesiones virales y deteniendo su replicación. En su modo de acción, el NO reprime la replicación al interferir con la polimerasa viral, el ácido nucleico y/o las proteínas de la cápside viral. Los flavonoides de la miel también inhiben la transcripción y replicación viral ( 9 )
EFECTOS ANTIFLAMATORIOS
La inflamación es la intrincada respuesta biológica de los tejidos vasculares a los estímulos perjudiciales. Es una forma de respuesta defensiva que muestran los tejidos y el organismo para eliminar los patógenos o estímulos que son la causa de la lesión. La inflamación se clasifica en dos clases: inflamación aguda y crónica. La inflamación aguda es una respuesta temprana del cuerpo a los estímulos. La indicación de inflamación aguda es enrojecimiento, dolor, picazón y pérdida de la capacidad para realizar funciones. Si la inflamación aguda no se trata bien y se prolonga, entonces se convierte en una inflamación crónica. Se considera como una de las principales causas de varias enfermedades o trastornos crónicos. Por lo tanto, se supone que la acción antiinflamatoria contrarresta enfermedades incesantes como enfermedades hepáticas, enfermedades renales y cáncer. Varios factores pueden estar involucrados en la respuesta proinflamatoria, como las citocinas, las ciclooxigenasas (COX), las lipoxigenasas (LOX), los mitógenos, los macrófagos, los factores TNF y muchos otros factores de las vías inflamatorias.
La acción antiinflamatoria de la miel está muy consolidada por las investigaciones realizadas hasta el momento. Ha mostrado una respuesta antiinflamatoria tanto en cultivos celulares , modelos animales y ensayos clínicos. El mecanismo exacto de acción de la MIEL frente a la inflamación aún no se comprende bien.
En la vía inflamatoria, dos de sus componentes activados en dolencias son la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y las vías del factor nuclear kappa B (NF- κ B) ( 10 ). Activación de MAPK y NF- κB finalmente da como resultado la inducción de varios otros mediadores inflamatorios, enzimas, citocinas, proteínas y genes como la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la lipoxigenasa 2 (LOX-2), la proteína C reactiva (PCR), las interleucinas (IL- 1, IL-6 e IL-10) y TNF-α. Se sabe que todos estos marcadores de acción proinflamatoria desempeñan un papel importante en la inflamación y la etiología de la enfermedad relacionada con la angiogénesis, la cual es necesaria para la vascularización de tumores sólidos. La evidencia reciente de estudios in vivo ha demostrado los mecanismos antiinflamatorios de la miel. Estos estudios demostraron que la miel disminuye el edema y los niveles plasmáticos de citocinas proinflamatorias como IL-6, TNF- α , PGE2, NO, iNOS y COX-2. También se demostró que la miel atenúa NF- κB translocación al núcleo y suprime I κ B α (inhibidor de kappa B) degradación. Los ácidos fenólicos y los flavonoides como la crisina, la quercetina y la galangina pueden suprimir la actividad de las enzimas proinflamatorias. La investigación ha demostrado que el contenido de flavonoides de la miel ralentiza la expresión de MMP-9 (matriz metalopeptidasa 9), un mediador inflamatorio que causa inflamación crónica. La miel tiene la capacidad de inhibir significativamente la expresión de citoquinas antiinflamatorias como IL-1 e IL-10 y factores de crecimiento PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y TGF -β (factor de crecimiento transformante- β ) .
Se ha demostrado que en la respuesta inflamatoria la producción de H 2 O 2 por parte de la miel estimula el crecimiento de fibroblastos y células epiteliales para reparar el daño inflamatorio. Esta acción antiinflamatoria de la miel la convierte en un agente novedoso para modular una enfermedad.
El efecto antiinflamatorio de la miel se puede atribuir a sus compuestos fenólicos y flavonoides.
EFECTOS ANTIDIABETICOS
La diabetes mellitus es un síndrome metabólico complejo. La deficiencia de insulina o la insulina no funcional es responsable de ello. En este síndrome, muchas anomalías en el metabolismo de las lipoproteínas y los carbohidratos están involucradas con un nivel elevado de glucosa. Las complicaciones agudas de este trastorno pueden incluir hiperosmolar, cetoacidosis diabética y estado hiperglucémico, que puede conducir a la muerte.
Este efecto antidiabético o hipoglucemiante de la MIEL se atribuye a la presencia de fructosa en ella ( 11 ). La fructosa ayuda a regular el sistema de respuesta a la insulina, lo que resulta en un nivel de glucosa en sangre controlado. Otra hipótesis sugiere que el nivel de glucosa se reduce por el aplazamiento de la digestión y la absorción provocada por el oligosacárido palatinosa, una sacarosa. La captación de glucosa en las células se puede aumentar en colaboración con la fructosa. El nivel de glucosa también puede ser regulado por un papel hipoglucemiante específico de la fructosa en el hígado. En este modo de acción, la fructosa estimula las enzimas de fosforilación. La inhibición de estas enzimas da como resultado la inhibición de la glucogenólisis. Por lo tanto, todo el metabolismo del glucógeno y la glucosa está regulado por la fructosa, lo que demuestra su función reguladora vital para controlar la hiperglucemia.
Otro mecanismo propuesto explica que el efecto hipoglucemiante de la miel puede deberse a su papel en la modulación de la vía de señalización de la insulina Este estudio mostró que el pretratamiento con miel y extracto de quercetina mejora la resistencia a la insulina y el contenido de insulina.
La suplementación con miel muestra sus efectos moduladores sobre el estrés oxidativo y la hiperglucemia. Su actividad antioxidante para mejorar la diabetes está bien establecida. Además de esto, también mejora otros trastornos metabólicos observados en la diabetes, como niveles reducidos de triglicéridos, transaminasas hepáticas, hemoglobina glicosilada (HbA1c) y aumento del colesterol HDL ( 12 )
EFECTOS ANTIMUTAGÉNICOS
La mutagenicidad, la capacidad de inducir mutaciones genéticas, está interrelacionada con la carcinogenicidad. La MIEL exhibe una fuerte actividad antimutagénica. ( 13 )
EFECTOS ANTICANCERIGENOS
Las células cancerosas poseen dos características distintas: la multiplicación celular desenfrenada y el recambio apoptótico inadecuado. Los fármacos que se utilizan habitualmente para el tratamiento del cáncer son los inductores de la apoptosis
La MIEL induce la apoptosis en varios tipos de células cancerosas ( 14 ) ( 15 ).
La MIEL induce la apoptosis en el modelo de líneas celulares de cáncer de mama, colon, cuello uterino y glioma.
La miel ejerce sus efectos terapéuticos y preventivos contra el cáncer de múltiples maneras, como la modulación de la respuesta inmune al mejorar los parámetros hematológicos y la estimulación de la vía apoptótica intrínseca/mitocondrial a nivel serológico y de tejido canceroso. Los mecanismos de acción de la miel incluyen principalmente su interferencia con múltiples dianas moleculares y vías de señalización celular, tales como vías apoptóticas, antiproliferativas o de detención del ciclo celular, antiinflamatorias, moduladoras estrogénicas, antimutagénicas, moduladoras de la insulina, moduladoras de la angiogénesis e inmunomoduladoras ( 16 )
EFECTOS INMUNOMULADORES
La MIEL provoca la estimulación del sistema inmunológico del cuerpo para combatir infecciones. Estimula los linfocitos T, los linfocitos B y los neutrófilos. En última instancia, los linfocitos B estimulan la producción de anticuerpos en las respuestas inmunitarias primarias y secundarias contra los antígenos.
Los azúcares que se absorben lentamente dan como resultado la formación de productos de fermentación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC). La MIEL puede estimular el sistema inmunológico a través de estos azúcares fermentables .
Se ha descubierto que un azúcar, la nigerosa, presente en la miel, protege el sistema inmunitario . Los componentes no azucarados de la MIEL también pueden ser responsables de la inmunomodulación. El contenido antioxidante de la miel también contribuye a la acción inmunomoduladora.
EFECTOS CARDIOVASCULARES
La miel tiene la capacidad de regular algunos factores de riesgo cardiovascular que incluyen la glucosa en sangre, el colesterol, la PCR (proteínas C reactivas) y el peso corporal. La MIEL contiene glucosa, fructosa y algunos oligoelementos como el cobre y el zinc, que pueden desempeñar un papel vital para mejorar los riesgos cardíacos. Provoca la disminución de LDL ,triacilgliceroles, grasa corporal, glucosa y niveles de colesterol.
Algunos flavonoides en la miel modulan los riesgos cardiovasculares al disminuir el estrés oxidativo y aumentar la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO). De manera similar, la rutina promueve la producción de NO al mejorar la expresión del gen eNOS y su actividad. La naringina inhibe la expresión de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) inducida por hipercolesterolemia en las células endoteliales. La catequina y la quercetina, como los principales flavonoides de la miel, tienen efectos inhibitorios sobre el desarrollo de lesiones ateroscleróticas aórticas y la modificación aterogénica de las LDL.
La miel restaura los niveles reducidos de enzimas como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidasa y la glutatión reductasa, incluida la creatina quinasa-MB, la lactato deshidrogenasa, la aspartato transaminasa y la alanina transaminasa contra el infarto de miocardio.
Estos son algunos de los EFECTOS MEDICINALES que tiene la miel sobre nuestro organismo. Tal y como habéis podido leer, las bondades de este alimento son realmente increíbles, por este motivo os recomendamos desde KOBOX, que la introduzcáis en vuestra alimentación y en la de vuestros seres amados y queridos.
Es recomendable no darle miel a los bebes y a los niños menores de 18 meses, pues la miel al mezclarse con los jugos digestivos no ácidos del pequeño, se crea un ambiente ideal para que prosperen las neurotoxinas que producen el botulismo, grave enfermedad que puede llegar a ser mortal. El sistema digestivo de los adultos, debido a la acidez de sus jugos, destruye a este agente, pero el de los pequeños no está preparado para hacerlo.
Y como último punto a destacar, cabe mencionar que la miel no solo es importante como fármaco antiinflamatorio que alivia la inflamación, sino que también protege el hígado de los efectos degenerativos de los fármacos antiinflamatorios sintéticos.
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¡Muchas gracias y hasta pronto!
( 1 ) Ahmed, S., Sulaiman, SA, Baig, AA, Ibrahim, M., Liaqat, S., Fatima, S., … & Othman, NH (2018). La miel como potencial medicamento antioxidante natural: una idea de sus mecanismos moleculares de acción. Medicina oxidativa y longevidad celular , 2018 .
( 2 ) Khan, S. U., Anjum, S. I., Rahman, K., Ansari, M. J., Khan, W. U., Kamal, S., Khattak, B., Muhammad, A., & Khan, H. U. (2018). Honey: Single food stuff comprises many drugs. Saudi journal of biological sciences, 25(2), 320–325. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2017.08.004
( 3 ) Eteraf-Oskouei, T., & Najafi, M. (2013). Traditional and modern uses of natural honey in human diseases: a review. Iranian journal of basic medical sciences, 16(6), 731–742.
( 4 ) Ahmed, S. y Othman, NH (2013). La miel como potencial agente anticancerígeno natural: una revisión de sus mecanismos. Medicina alternativa y complementaria basada en la evidencia , 2013 .
( 5 ) Al-Waili, NS (2003). Efectos del consumo diario de solución de miel sobre índices hematológicos y niveles sanguíneos de minerales y enzimas en individuos normales. Revista de alimentos medicinales , 6 (2), 135-140.
( 6 ) Anyanwu, CU (2012). Investigación de la actividad antifúngica in vitro de la miel. Revista de Investigación de Plantas Medicinales , 6 (18), 3512-3516.
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( 8 ) Zeina, B., Othman, O. y Al-Assad, S. (1996). Efecto de la miel frente al tomillo en la supervivencia del virus de la rubéola in vitro. El Diario de Medicina Alternativa y Complementaria , 2 (3), 345-348.
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( 11 ) Erejuwa, OO, Sulaiman, SA y Ab Wahab, MS (2012). La fructosa podría contribuir al efecto hipoglucemiante de la miel. Moléculas , 17 (2), 1900-1915.
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( 13 ) Saxena, S., Gautam, S., Maru, G., Kawle, D. y Sharma, A. (2012). La supresión de la vía propensa a errores es responsable de la actividad antimutagénica de la miel. Toxicología alimentaria y química , 50 (3-4), 625-633.
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( 16 ) Erejuwa, OO, Sulaiman, SA y Wahab, MSA (2014). Efectos de la miel y sus mecanismos de acción sobre el desarrollo y progresión del cáncer. Moléculas , 19 (2), 2497-2522.
